药物致癌试验-药物安全性评价

药物致癌试验-药物安全性评价

一、简介

致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上，对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中，致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。

目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。

二、试验方法

确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它试验研究的任何担忧因素。也应考虑以下因素：预期患者人群、与潜在致癌性有关的前期研究结果、系统暴露程度、与内源性物质的异同、相关试验设计或与临床研究阶段相关的致癌试验的时间安排等。

致癌试验一般可分为长期致癌试验和短期快速筛检法。

2.1 试验动物选择

长期致癌试验多于哺乳动物中进行，一般多用大鼠、小鼠等啮齿动物，如条件许可，尚可于狗和猴等一种非啮齿动物中进行。

正式试验时每剂量组至少雌雄各25～50只，对照组动物最好加倍。一般可设三个剂量组和一个对照组。动物应为初断奶者，不迟于出生后7～9周。幼年动物较为敏感，且可保证有较长的试验期，使致癌性弱、潜伏期长的致癌物可表现出致癌作用。观察时间一般为2年或动物终生。

2.2 给药剂量设计

一般可以亚慢性毒性试验中受试物的最小有作用量为最高剂量组，并以其1/4～1/3为低剂量组。

如缺乏亚慢性毒性试验资料，可以LD50的1/20、1/10和1/5左右为剂量分组范围。可先进行预试，即给予动物2～3月，再根据各组动物出现一般中毒症状的情况，将剂量适当增减。

2.3 给药途径选择

动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致；如果不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中一种给药途径开展致癌试验；此种情况下，应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸入剂使用相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露。药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。

三、观察指标

需要观察动物一般健康状况，自然死亡情况和平均寿命等。最主要观察指标为肿瘤出现情况(包括肿瘤出现时间、种类和数量)，并计算肿瘤总发生率、各种主要肿瘤发生率和潜伏期。

当动物死亡或试验结束被处死后，必须进行病理学检查。先用肉眼检查每个器官，然后进行病理组织学检查，至少包括已出现的肿瘤或可疑肿瘤、肉眼观察有明显病变或怀疑有病变部位以及参考其他资料应进行病理组织学检查的组织器官。

结束时，试验组和对照组动物肿瘤出现情况必须具有统计学显著差异才可作为阳性结果。如有一种动物为阳性结果，即可以认为有致癌危险; 阴性结果则必须在二种动物出现才可认为未观察到致癌作用。