生殖毒性试验-药物安全性评价

生殖毒性试验-药物安全性评价

  一、简介

  生殖性毒性试验是评价受试物对哺乳动物(啮齿类大鼠为首选)生殖的影响。它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。

  在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。

  生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

  二、试验方法

  一般采用与其他毒理学试验相同的动物种属和品系，这样与其他毒理学试验结果具有可比性，并可能避免进行过多的预试验。大鼠实用性好、与其他试验结果的可比性高并已积累了大量的背景资料，因此可作为生殖毒性试验首选的啮齿类动物。

  一般生殖毒性试验：按受试品剂量分组皮下注射给药，给药时间为交配前，雄大鼠60天，雌大鼠14天，每天一次，连续给药；雌大鼠交配后继续给药至妊娠后20天。

  致畸敏感期毒性试验：按受试品剂量分组，对雌性大鼠受孕后的第6-15天连续给药。

  大鼠围产期毒性试验：按受试品剂量分组皮下注射给药，给药时间为孕鼠妊娠15天开始至分娩后28天。

  2.1 试验动物选择

  通常选用年轻、性成熟的成年动物，雌性动物未经产。个体动物初始体重不应超出平均体重±20%。

  2.2 给药剂量设计

  给药次数通常为每天一次, 至少设3个剂量组用以明确剂量–反应关系, 可选择与重复给药毒性研究相似的剂量。

  2.3 给药途径选择

  一般情况下，给药途径应与临床拟用途径一致。如果拟用途径有多种，若研究提示不同给药途径的药代动力学特点（包括分布）类似，建议采用暴露量较高的给药途径。此外，腹腔注射时可能会对子宫或胎仔产生直接作用，故采用妊娠动物进行试验时，一般不用该途径。

  三、观察指标

  3.1 大鼠一般生殖毒性试验

  观察受试品各剂量组对大鼠的一般状况、体重变化、受孕率、死胎数、活胎数、活胎重量、外观、内脏及骨骼的影响，并与生理盐水对照组比较。

  3.2 致畸敏感期毒性试验

  观察受试品对胎仔外观、体重、身长、尾长、内脏和骨骼等的影响，并与生理盐水对照组比较。

  3.3 围产期毒性试验

  观察受试品大、中、小三个剂量组，对大鼠胚胎后期生长发育、母鼠分娩、以及新生F1代大鼠的生理发育指标、神经反射发育指标和生殖功能，并与生理盐水对照组比较。